Cellula cancerosa

Nature Communications volume 14, numero articolo: 4557 (2023) Citare questo articolo

1105 accessi

13 Altmetrico

Dettagli sulle metriche

Il glioblastoma (GBM) rimane il tumore maligno più letale. La Gboxina, un inibitore della fosforilazione ossidativa, frena specificamente la crescita del GBM inibendo l'attività del complesso V F0F1 ATPasi. Tuttavia, il suo effetto anti-GBM è seriamente limitato dalla scarsa circolazione sanguigna, dalla barriera ematoencefalica (BBB) ​​e dal tessuto GBM non specifico. assorbimento cellulare, che porta ad un accumulo insufficiente di Gboxin nei siti GBM, che ne limita l'ulteriore applicazione clinica. Qui presentiamo una nanomedicina biomimetica (HM-NPs@G) rivestendo la membrana ibrida di cellule tumorali-mitocondri (HM) sulla superficie di nanoparticelle caricate con Gboxina. Un ulteriore elemento di progettazione utilizza un polimero reattivo alle specie reattive dell'ossigeno per facilitare il rilascio di Gboxin in loco. Il camuffamento dell'HM conferisce alle HM-NPs@G caratteristiche uniche tra cui buona biocompatibilità, profilo farmacocinetico migliorato, permeabilità BBB efficiente e targeting omotipico di cellule tumorali doppie e mitocondri. I risultati suggeriscono che le HM-NP@G ottengono un miglioramento della circolazione sanguigna (4,90 ore contro 0,47 ore di Gboxin libero) e dell'accumulo di tumore (7,73% ID/g contro 1,06% ID/g mostrato da Gboxin libero). Si nota anche un'efficace inibizione del tumore negli xenotrapianti di cellule staminali U87MG GBM ortotopiche e X01 GBM derivati ​​​​dal paziente in topi femmine con tempo di sopravvivenza prolungato ed effetti collaterali trascurabili. Riteniamo che la nanomedicina biomimetica Gboxin rappresenti un trattamento promettente per i tumori cerebrali con potenziale clinico.

Il glioblastoma multiforme (GBM) è il tumore cerebrale più difficile da combattere e presenta sfide formidabili per una terapia efficace1,2. Attualmente, lo standard di cura clinica per il GBM è la resezione chirurgica, seguita dal trattamento con il farmaco di prima linea temozolomide (TMZ) per il GBM in combinazione con la radioterapia3. Tuttavia, il tempo di sopravvivenza mediano a cinque anni dei pazienti con GBM è inferiore a 15 mesi e non è migliorato in modo significativo nell’ultimo decennio, evidenziando la necessità di nuove opzioni terapeutiche4,5. La Gboxina è un noto inibitore della fosforilazione ossidativa (OXPHOS) principalmente inibendo l'attività del complesso V F0F1 ATPasi negli organelli mitocondriali e inducendo così l'eventuale morte delle cellule tumorali GBM6. In particolare, Gboxin sopprime specificamente la proliferazione delle cellule GBM primarie con una concentrazione inibitoria massima (IC50) estremamente bassa di 150 nM, che è circa 1000 volte inferiore alla TMZ (14-250 μM). Tuttavia, poiché Gboxin è idrofobo e instabile, viene rapidamente eliminato dall'organismo e mostra un'emivita di eliminazione estremamente breve, inferiore a 5 minuti. Questo fattore, insieme alla scarsa penetrazione della barriera ematoencefalica (BBB) ​​e all'internalizzazione aspecifica, hanno impedito il successo della traduzione clinica di Gboxin nonostante la sua elevata efficacia antitumorale6,7,8. Pertanto, l’esplorazione di sistemi di somministrazione intelligenti che trasportano la Gboxina attraverso la BBB e colpiscono le cellule/organelli tumorali può aiutare a realizzare il suo potenziale terapeutico nel trattamento del GBM.

Negli ultimi anni, la strategia biomimetica basata sulle membrane cellulari naturali è stata utilizzata per funzionalizzare le nanoparticelle per la somministrazione mirata di agenti terapeutici. Le membrane possono derivare da vari tipi di cellule tra cui piastrine9,10,11, globuli rossi (RBC)12,13,14, leucociti15,16,17, cellule tumorali18,19, cellule staminali20 nonché organelli subcellulari21 . Le nanoparticelle mimetizzate con la membrana ereditano sia le caratteristiche fisico-chimiche uniche dei materiali sintetici sia le caratteristiche biologiche delle cellule sorgente22,23,24. Ad esempio, noi e altri abbiamo dimostrato che il occultamento della membrana dei globuli rossi prolunga significativamente il tempo di circolazione plasmatica evitando l'induzione di immunogenicità25,26,27. È stato scoperto che le membrane delle cellule tumorali promuovono il legame omotipico, risultante da interazioni sulla superficie cellulare mediate da più molecole tra cui l'antigene Thomsen-Friedenreich (TF) e la E-caderina, che aumentano il targeting attivo delle nanoparticelle28,29. È importante sottolineare che il nostro recente rapporto ha scoperto che le nanoparticelle mimetizzate della membrana cellulare tumorale GBM (CCM) possiedono un'eccellente permeabilità BBB mediata dalla sottoregolazione delle proteine ​​a giunzione stretta tra cui Zonula occludens-1 (ZO-1), Claudin-5 e Occludin, diminuendo così la tenuta delle cellule endoteliali30. Inoltre, le membrane derivate da organelli subcellulari (mitocondri, reticolo endoplasmatico ecc.) raggiungono la fuga immunitaria e possono essere adattate per contenere proteine ​​omotipiche subcellulari specifiche. La fusione della cellula obiettivo e della membrana subcellulare come ibrido per decorare le nanoparticelle può ottenere un effetto di co-targeting "due piccioni, una fava" in cui le nanoparticelle biomimetiche ibride vengono specificamente assorbite prima dalla cellula obiettivo e poi prendono di mira gli organelli subcellulari. Tuttavia, tale strategia di co-targeting precisa guidata dalla membrana ibrida non è stata ancora segnalata.